Rita Fior đang nhỏ trực tiếp một ống thuốc hóa trị vào bể cá trong suốt ở Trung tâm Lâm sàng Champalimaud, một tổ hợp nghiên cứu khoa học, y tế và công nghệ cho bệnh nhân ung thư ở Bồ Đào Nha.
Đó là cách mà hơn 10 năm nay, nhà sinh vật học phát triển tại Đại học Lisbon sử dụng để có được lời tiên tri từ những chú cá. Điều mà cô muốn biết là: Liệu một loại thuốc hóa trị có thể cứu sống một bệnh nhân ung thư hay không?
Nếu cần một lời khuyên cho xạ trị, cô sẽ hướng trực tiếp một máy chiếu xạ vào thành bể. Những con cá ngựa vằn trong đó, chia sẻ tới 70% gen với bệnh nhân, đã được tiêm vào tế bào ung thư để phát triển khối u giống với họ.
Cũng bởi vậy mà chúng còn được gọi là "zAvatars", ghép từ Zebrafish nghĩa là "cá ngựa vằn" và Avatar nghĩa là "vật thế thân". Nếu con cá thế thân đáp ứng với thuốc hóa trị hoặc xạ trị, thì nhiều khả năng bệnh nhân cũng vậy - và ngược lại.
Căn phòng của Rita chứa hàng trăm bể cá như thế này xếp chồng lên nhau. Trông nó giống với một thủy cung thu nhỏ, nơi hàng chục thí nghiệm với cá và thuốc hóa trị đang diễn ra đồng thời cùng lúc.
Mỗi chiếc bể sau khi được nhỏ thuốc lại cho ra một lời tiên tri khác nhau, cho một trường hợp có thể xảy ra khi các bác sĩ áp dụng một phác đồ điều trị nhất định cho khối u mà bệnh nhân mắc phải.
Màu xanh tràn ngập, ánh sáng lấp lánh chiếu qua những gợn sóng biến nó trở thành một "trạm trung chuyển lượng tử", nơi mà không thời gian của một bệnh nhân ung thư sẽ rẽ nhánh theo từng kịch bản và phác đồ điều trị khác nhau.
Ở đó, Rita đang hóa thân thành Doctor Strange, với viên đá thời gian đang cố gắng duyệt qua hàng triệu kịch bản khác nhau để có được lời tiên tri từ cá:
Liệu bệnh nhân này có đáp ứng với thuốc không? Liệu khối u của họ sẽ thu nhỏ lại? Hay loại thuốc này chỉ gây ra tác dụng phụ một cách vô ích?
Tất cả câu trả lời sẽ có sau 2 tuần, khi các thí nghiệm trong "thủy cung lượng tử" của Rita kết thúc.
Và khi nói đến lượng tử, xác suất mà những con cá này đoán đúng lên tới 91% - ít nhất là ở thời điểm hiện tại, với bệnh nhân ung thư đại trực tràng cần hóa trị.
Câu hỏi này dẫn chúng ta quay trở lại với một thực tế nghiệt ngã. Để có thể điều trị ung thư, thứ mà bệnh nhân phải đánh cược chính là mạng sống của mình. Các loại thuốc điều trị ung thư, đặc biệt là hóa trị, thường gây ra tác dụng phụ khủng khiếp.
Chúng phá hủy tủy xương, làm giảm tế bào máu, gây suy gan, suy thận, vô hiệu hóa hệ miễn dịch và cuối cùng khiến sức khỏe tổng quát của bệnh nhân hoàn toàn suy kiệt. Trong nhiều trường hợp, bệnh nhân ung thư có thể tử vong vì tác dụng phụ của thuốc thay vì chính căn bệnh mà họ mắc phải.
Vậy nên, để quyết định có nên dùng một loại thuốc cho một bệnh nhân ung thư hay không, chính các bác sĩ cũng cảm thấy nó giống như một trò cò quay Nga (Russian roulette) đầy may rủi.
Đúng như tên gọi của nó, Russian roulette được phát minh bởi người Nga là một trong những trò cá cược đáng sợ nhất hành tinh. Trong đó, hai người chơi sẽ đặt cược tính mạng của chính mình vào một khẩu súng lục có 6 viên.
Khẩu súng được nạp 1 viên đạn rồi xoay tít, để nó nằm vào vị trí ngẫu nhiên mà người chơi không hề biết trước. Lần lượt hai người chơi sẽ hướng nòng súng vào đầu mình rồi bóp cò.
Trong lượt bắn thứ nhất, tỷ lệ cược là 5/6, nghĩa là có tới 83% khả năng người chơi sẽ sống sót. Trong lượt bắn thứ hai, tỷ lệ cược sẽ giảm xuống còn 4/5, tương ứng với 80%. Con số tiếp tục giảm thêm 5% ở lượt bắn thứ ba.
Nhưng kể từ lượt thứ tư trở đi, tỷ lệ cược sẽ sụt giảm nghiêm trọng - từ 66% trong lượt này xuống còn 50% trong lượt thứ 5. Và từ 50% xuống thẳng 0% trong lượt thứ 6.
Chính sự sụt giảm như thác đổ này, cộng với tính chất sống còn ngẫu nhiên mà nó mang lại, cò quay Nga đã được sử dụng như một biểu tượng ẩn dụ cho bất kỳ "hành động chấp nhận rủi ro vô cùng lớn để đổi lấy một cơ hội quan trọng".
Định nghĩa ấy, được trích từ chính từ điển Tiếng Anh Cambridge, có thể được sử dụng cho việc điều trị ung thư. Chỉ khác là thay vì chọn ổ đạn như trò cò quay Nga, bệnh nhân sẽ buộc phải chọn một trong số các loại thuốc điều trị, đối mặt với tác dụng phụ vô cùng lớn để đổi lấy cơ hội được thuyên giảm vô cùng nhỏ.
Họ thể không biết trong số các loại thuốc đó thì loại nào sẽ phù hợp với cơ thể mình. Bởi một loại thuốc có thể chữa khỏi cho bệnh nhân này, nhưng hoàn toàn có thể giết chết một bệnh nhân khác, dù cả hai có cùng một chẩn đoán.
Sự đối lập bắt nguồn từ nhiều nguyên nhân khác nhau, nhưng đầu tiên, đó là từ hồ sơ di truyền riêng biệt của khối u mà mỗi bệnh nhân mắc phải.
Ví dụ, hai bệnh nhân ung thư phổi có thể có những đột biến khác nhau, như EGFR, ALK, hoặc KRAS, và điều này quyết định sự khác biệt trong đáp ứng với các liệu pháp nhắm trúng đích của họ.
Chọn thuốc đích KRAS cho bệnh nhân ung thư phổi ALK là một sai lầm chí mạng. Xét nghiệm gen có thể cho phép các bác sĩ tránh mắc phải sai lầm đó. Nhưng ngay cả khi hai bệnh nhân có cùng dạng ung thư phổi với đột biến KRAS, môi trường vi mô xung quanh khối u của họ - bao gồm tế bào miễn dịch, mạch máu, và chất nền ngoại bào - cũng khác nhau.
Và điều này vẫn có thể dẫn tới kết quả điều trị khác biệt.
Đó là chưa kể,trong bản thân một khối u của một người, các tế bào ung thư cũng không hề giống hệt. Một số tế bào có thể nhạy cảm với hóa trị hoặc xạ trị, trong khi các tế bào khác kháng lại.
Tính không đồng nhất này là một trong những lý do khiến một liệu pháp điều trị thường không tiêu diệt được toàn bộ các tế bào ung thư và khiến bệnh nhân tái phát.
Một số tế bào ung thư sẽ phát triển khả năng kháng thuốc, chúng có thể bơm thuốc ra khỏi tế bào, tiếp tục đột biến hoặc tái lập trình các con đường tín hiệu để không bị ảnh hưởng bởi thuốc điều trị.
Cuối cùng thì tuổi tác, tình trạng hệ miễn dịch, sức khỏe tổng thể và các bệnh lý kèm theo cũng góp phần khiến cho một loại thuốc ung thư hiệu quả với bệnh nhân này mà không hiệu quả với bệnh nhân khác.
Ví dụ một bệnh nhân có hệ miễn dịch mạnh có thể phản ứng tốt hơn với liệu pháp miễn dịch, trong khi người có bệnh lý nền có thể gặp khó khăn trong việc chịu đựng hóa xạ trị.
Tính cá nhân hóa trong khối u của từng bệnh nhân ung thư là thứ khiến các bác sĩ phải đau đầu khi lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp.
Bởi các công nghệ chẩn đoán hiện đại nhất mà chúng ta có ngày nay, như chụp cộng hưởng từ, sinh thiết tế bào và phân tích gen cũng không bao quát được hết mức độ đa dạng sinh học của ung thư.
Các bác sĩ không thể biết cơ thể bệnh nhân có đáp ứng với một loại thuốc nào đó hay không, ngay cả khi đáp ứng thì tác dụng phụ gây ra sẽ mạnh cỡ nào, và liệu khối u của họ có tái phát trở lại sau điều trị?
Vì vậy, khi đối mặt với hai loại thuốc hóa trị với tác dụng tương đương nhau, họ gần như không có cơ sở để lựa chọn loại thuốc nào sẽ tốt hơn loại còn lại. Bệnh nhân ung thư khi đó sẽ phải điều trị thử với một liệu pháp, và chịu đựng tác dụng phụ của nó, chỉ để biết hóa ra họ phù hợp với loại thuốc kia hơn.
Trò cò quay Nga khi ấy sẽ bắt đầu:
Một nghiên cứu trên tạp chí Clinical Lung Cancer cho biết có tới 69% bệnh nhân ung thư phổi không đáp ứng với liệu pháp hóa trị đầu tiên đã phải đổi sang loại thuốc thứ hai.
Con số lần lượt là 38% bệnh nhân cần đổi sang loại thuốc thứ ba, 17% cần tới loại thuốc thứ tư và 6% cần tới loại thuốc thứ năm.
Tỷ lệ giảm dần không phải vì bệnh nhân đã tìm được loại thuốc chữa khỏi, mà là vì sau mỗi lần hóa trị, cơ thể nhiều bệnh nhân đã bị suy kiệt đến nỗi khó có thể chịu đựng được liệu pháp hóa trị tiếp theo.
Đối với bệnh nhân ung thư, càng phải thay đổi nhiều phác đồ hóa trị, họ càng có nguy cơ suy nhược cơ thể và tử vong cao.
Từ liệu pháp hóa trị thứ nhất tới liệu pháp hóa trị thứ 5, mọi thứ diễn ra tựa như những phát đạn trong trò cò quay Nga. Cuối cùng, bệnh nhân sẽ phải đối mặt với "phát đạn thứ 6", khi mà lựa chọn điều trị cũng sẽ tử vong, mà không điều trị cũng tử vong.
Đây là lúc các liệu pháp giảm nhẹ, sử dụng morphine và an tử cho họ được tính đến.
Rita Fior lần đầu tiên biết đến trò cò quay Nga của các bệnh nhân ung thư khi chính mẹ cô là người phải tham gia vào đó. "Mẹ tôi bị bệnh ung thư phổi, lúc mà tôi đang làm nghiên cứu sinh sau tiến sĩ tại Lisbon. Tôi đã nói chuyện với một bác sĩ ung thư về loại thuốc mà mẹ tôi đang sử dụng để điều trị.
Vị bác sĩ ấy đã quay sang tôi và nói ở Viện Ung thư Bồ Đào Nha, họ cho những bệnh nhân như mẹ tôi sử dụng một loại thuốc hóa trị khác, tôi không nhớ rõ tên nhưng đó là loại thuốc khác với loại mà mẹ tôi đang sử dụng ở cơ sở điều trị khác", Rita nhớ lại.
Và khi cô hỏi tại sao lại có tình trạng như vậy thì vị bác sĩ đơn giản nói mọi thứ đang vận hành như vậy, họ không có xét nghiệm nào, không có cách nào giống như làm kháng sinh đồ - thử nghiệm một loại thuốc kháng sinh lên vi khuẩn phân lập từ vết nhiễm trùng của bệnh nhân để xem thuốc kháng sinh có đáp ứng hay không – với bệnh nhân ung thư.
Các xét nghiệm cụ thể nhất dành cho họ chỉ dừng lại ở việc chụp cộng hưởng từ để xác định ranh giới của khối u, sinh thiết tế bào và xác định đó có phải ung thư hay không, và đôi khi, làm thêm xét nghiệm gen để biết đó là loại ung thư mang gen nào.
Nhưng như vậy là chưa đủ, bạn phải biết cả môi trường vi mô xung quanh khối u ra sao, tính không đồng nhất của khối u như thế nào, sự cá nhân hóa trong từng khối u mà từng bệnh nhân mắc phải.
"Nếu không, bạn sẽ không thể biết nên dùng loại thuốc A hay loại thuốc B cho một bệnh nhân. Với tôi, điều này khá là sốc. Ý tôi là giờ chúng ta đã có thể lên được Sao Hỏa, nhưng nếu bạn bị ung thư, bạn vẫn phải chọn thuốc hóa trị một cách đầy may rủi", Rita nói.
"Chúng ta thực sự cần phải tìm cách để biết tế bào ung thư của một bệnh nhân sẽ phản ứng với loại thuốc A hay là loại thuốc B".
Đó là khoảng thời gian, mà tình cờ, Rita đang làm thí nghiệm với những con cá ngựa vằn (Danio rerio), một loài cá thường được các nhà sinh học phát triển sử dụng như một mô hình nghiên cứu chức năng gen.
Ngay lập tức, cô đã nảy ra một ý tưởng: Tại sao không phân lập tế bào ung thư của bệnh nhân, rồi cấy nó vào bên trong cá ngựa vằn để tạo ra một mô hình zAvatar thế thân cho bệnh nhân?
Những con cá này sau đó sẽ phát triển một khối u giống như khối u của người bệnh. Rồi sau đó, Rita có thể thử điều trị cho con cá đó bằng loại thuốc A hoặc loại thuốc B để biết loại nào sẽ hiệu quả.
Trên thực tế, những thí nghiệm thế này đã được thực hiện trên chuột. Tại các cơ sở điều trị ung thư tiên tiến nhất ở Mỹ, chẳng hạn như Trung tâm Ung thư AM Anderson, một bệnh nhân ung thư có thể có cả một đàn chuột thế thân dành cho mình.
Chúng được cấy vào bên trong cơ thể các khối u giống như của họ rồi các bác sĩ sẽ thử thuốc điều trị trên những con chuột đó trước khi áp dụng lên cơ thể người bệnh.
Nhưng vấn đề với chuột nằm ở chỗ khối u trong chúng phát triển rất chậm. Từ khi một con chuột được cấy tế bào ung thư, cho đến khi khối u đủ lớn để thử nghiệm các phương pháp điều trị, rồi quá trình theo dõi kết quả điều trị đó cho tới khi ra kết quả phải mất ít nhất từ 2 đến 6 tháng.
Việc sử dụng chuột mất khá nhiều thời gian, mà thời gian lại là thứ mà bệnh nhân ung thư đơn giản là không có. Họ sẽ không đợi được tới khi các bác sĩ nhìn thấy được kết quả thử nghiệm từ chuột.
"Đối với y học cá nhân hóa, để thực sự tư vấn được một liệu pháp điều trị, tôi không nghĩ chúng ta có thể sử dụng chuột", Rita nói. "Các bác sĩ chỉ có vài tuần để đưa ra quyết định về liệu trình điều trị cho bệnh nhân. Thời gian này không đủ để nuôi chuột".
Nhưng cá ngựa vằn thì hoàn toàn có thể.
Những con cá này có khả năng đưa ra câu trả lời cho bệnh nhân chỉ trong vòng 1 tuần. Lợi thế về thời gian này có được là do trong một giai đoạn phát triển ban đầu của phôi, cá ngựa vằn hoàn toàn không có hệ miễn dịch.
Đối với chuột, để cấy được tế bào ung thư của người vào cơ thể chúng, các nhà khoa học sẽ phải cho lũ chuột uống thuốc hoặc phẫu thuật để cắt bỏ hạch bạch huyết và các thành phần của hệ miễn dịch, để cơ thể chúng không đào thải tế bào ung thư của con người.
Những những con cá ngựa vằn thì khác, chúng sinh ra mà không có bất kỳ tế bào beta, tế bào T hay bạch cầu sát thủ nào để tấn công vật liệu ung thư đến từ con người.
Điều này tạo thuận lợi về mặt thời gian để biến chúng thành một phòng thí nghiệm ung thư thu nhỏ cho các bác sĩ, nơi họ có thể đưa tế bào của bệnh nhân và cả các phương pháp điều trị vào để xem khối u sẽ đáp ứng thế nào với từng loại thuốc.
Và bởi ấu trùng cá ngựa vằn hoàn toàn trong suốt, một phần kết quả đôi khi có thể được nhìn thấy bằng mắt thường. Chỉ riêng điều đó đã giúp các bác sĩ tiết kiệm rất nhiều thời gian để chạy xét nghiệm so với các thử nghiệm tương tự được thực hiện trên chuột.
Nếu cơ thể chuột giống như một chiếc hộp đen thì cá ngựa vằn thực sự giống như những ống nghiệm sống trong suốt. "Chúng tôi có thể nhìn thấy toàn bộ môi trường vi mô xung quanh khối u, các đại thực bào bẩm sinh, bạch cầu trung tính…", Fior cho biết.
Cá ngựa vằn vì vậy rất thích hợp để trở thành vật thế thân cho các bệnh nhân ung thư khi tham gia vào trò chơi cò quay Nga để chọn lựa thuốc điều trị.
Năm 2018, trong khi cả thế giới đổ dồn sự chú ý vào một con mèo sống ở bảo tàng Hermitage của Nga, con mèo có thể dự đoán đúng 75% kết quả của các trận đấu World Cup thì những con cá ngựa vằn của Fior đã gây xôn xao giới học thuật ung thư, khi chúng đạt được tỷ lệ dự đoán lên tới 80% hiệu quả của thuốc hóa trị với bệnh nhân ung thư đại trực tràng.
Ung thư đại trực tràng là một trong những loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, đứng thứ hai về số ca tử vong liên quan đến ung thư. Hóa trị là phương pháp điều trị chính, nhưng hiệu quả không đồng đều giữa các bệnh nhân.
Một số bệnh nhân có thể trải qua tác dụng phụ nghiêm trọng mà không đạt được lợi ích, trong khi những người khác có khối u thu nhỏ hoặc biến mất. Việc dự đoán trước loại hóa trị nào sẽ hiệu quả cho từng bệnh nhân là một thách thức lớn, và nghiên cứu của Fior nhắm đến giải quyết vấn đề này.
Trong nghiên cứu, nhóm của Rita đã lấy tế bào ung thư từ 5 bệnh nhân ung thư đại trực tràng. Những tế bào này được cấy ghép vào phôi cá ngựa vằn, tạo ra các "zAvatars" thế thân cho từng bệnh nhân.
Sau đó, Rita điều trị các zAvatars bằng cùng loại hóa trị mà bệnh nhân đã nhận. Cô quan sát phản ứng của khối u trong cá, phản ứng được so sánh với kết quả lâm sàng của bệnh nhân, cụ thể là xem khối u có tái phát trong vòng 3 đến 6 tháng sau phẫu thuật hay không.
Theo bài báo trên tạp chí Science, nhóm nghiên cứu đã thử nghiệm hai loại cocktail hóa trị thường dùng cho ung thư đại trực tràng, và phát hiện rằng một số khối u trong cá thu nhỏ, trong khi những khối u khác thì không.
Kết quả cho thấy zAvatars có thể phân biệt được thuốc hiệu quả và không hiệu quả, với tỷ lệ dự đoán chính xác ở 4/5 bệnh nhân, đạt 80%.
Năm 2020, khi thử nghiệm được chạy lại trong số 21 bệnh nhân, những con cá của Fior đã nâng được tỷ lệ dự đoán chính xác lên tới 85%, tương ứng với 18 bệnh nhân được dự đoán đúng.
Tháng 7 năm 2024, Fior đã công bố một thử nghiệm mới với sự tham gia của một số lượng bệnh nhân lên tới 55 người. Trong lần này, những con cá đã đạt được tỷ lệ dự đoán chính xác trên 50 bệnh nhân, tương ứng với tỷ lệ đoán chính xác là 91%.
Quan trọng không kém, bằng cách tiết lộ các lựa chọn có thể không hiệu quả, những con cá của Fior đã có thể giúp bệnh nhân tránh được các liệu pháp có khả năng gây ra tác dụng phụ độc hại nhưng vô ích với khối u của người bệnh.
"Mục đích của là để giúp các bác sĩ chỉ đạo việc điều trị, lựa chọn được phương pháp điều trị phù hợp cho từng bệnh nhân", Fior nói.
Và không chỉ có khối u đại trực tràng, một số nhóm nghiên cứu khác trên thế giới cũng đang học tập Fior, sử dụng thế thân cá ngựa vằn để dự đoán kết quả điều trị cho các bệnh nhân ung thư khác.
Trong một nghiên cứu đăng trên tạp chí Nature Medicine vào năm ngoái, nhà nghiên cứu ung thư Diana Azzam đến từ Đại học Quốc tế Florida và các đồng nghiệp đã báo cáo mô hình cá ngựa vằn chỉ mất 9 ngày để đưa ra phán quyết đối với bệnh ung thư máu và 10 ngày đối với khối u rắn trong thử nghiệm.
Với những tiến bộ đạt được trong năm 2024, nhóm nghiên cứu của Fior cũng sẽ tiến tới một thử nghiệm lâm sàng mới trong năm 2025, sử dụng cá ngựa vằn để dự đoán kết quả điều trị cho các bệnh nhân ung thư vú và ung thư buồng trứng.
Các tế bào từ chất lỏng tích tụ trong bụng của những bệnh nhân này sẽ được trích xuất và cấy sang phôi cá ngựa vằn. Sau đó, Fior sẽ lại quan sát cách chúng phát triển trong cơ thể cá, và khả năng chúng đáp ứng với các liệu pháp và thuốc hóa trị có tác dụng ngăn ngừa tình trạng di căn.
"Chúng tôi không thực hiện thêm bất kỳ một liệu pháp điều trị bổ sung nào cho bệnh nhân", Fior nói. Thử nghiệm lâm sàng này vì vậy khác với các thử nghiệm thuốc mới ở chỗ nghiên cứu chỉ muốn dự đoán kết quả điều trị của các loại thuốc hiện có.
Một nửa số bệnh nhân sẽ được dùng thuốc theo gợi ý của cá ngựa vằn, và một nửa còn lại sẽ được điều trị theo phương pháp do bác sĩ lựa chọn, mà các bác sĩ này không tham khảo ý kiến của cá.
Sau đó, kết quả của hai nhóm sẽ được so sánh để xem với sự tư vấn của cá, việc điều trị cho bệnh nhân có đạt được hiệu quả cao hơn hay không?
Thiết kế của thí nghiệm đối chứng ngẫu nhiên này được cho là một trong những tiêu chuẩn vàng để chứng minh tính hiệu quả của một phương pháp điều trị.
Nếu những con cá của Fior tiếp tục cho thấy được khả năng dự đoán vượt trội so với kinh nghiệm của các bác sĩ ung thư, đó sẽ là bằng chứng xác thực nhất chứng minh cho việc đặt niềm tin vào cá ngựa vằn là đúng đắn.
"Theo kinh nghiệm của tôi, các bác sĩ lâm sàng vẫn còn hơi e ngại khi làm việc với cá ngựa vằn", Kathleen Claes, một nhà di truyền học phân tử đến từ Đại học Ghent cho biết. "Nghiên cứu này sẽ là một cột mốc đột phá, nếu nó có thể chứng minh được giá trị trong nhóm bệnh nhân mà các lựa chọn điều trị tiếp theo cho họ vẫn chưa rõ ràng".
Trong khi đó, Richard White một nhà sinh bệnh học ung thư đồng thời là bác sĩ điều trị tại Đại học Oxford cho biết: "Các bác sĩ ung thư hành động dựa trên dữ liệu. Nếu bạn cung cấp cho họ dữ liệu, họ sẽ làm theo dữ liệu".
Vì vậy, nếu Fior và đàn cá của mình thành công, có thể trong tương lai, bạn sẽ thấy mỗi phòng khám ung thư ở bệnh viện đều sẽ có thêm một bể cá ngựa vằn.
Bể cá này không phải để trang trí, mà chính những con cá ở đó sẽ trở thành thế thân cho bạn, trong trường hợp bạn bắt buộc phải tham gia vào một trò cò quay Nga liên quan đến chọn thuốc điều trị.
Những con cá ngựa vằn tiên tri trong thủy cung lượng tử sẽ nói cho bạn biết: Giữa 6 ổ đạn của trò cò quay Nga, ổ nào sẽ có đạn.
Lấy link